1938年秋，中共六届六中全会确定了巩固华北、发展华中的战略方针。八路军总部命令八路军第一一五师第三四三旅第六八五团东进敌后苏鲁豫皖边，执行开展游击战争，打击日伪，扩大部队，建立敌后抗日根据地的任务。10月，第六八五团由晋西进至晋东南屯留县集结待命，改称为八路军苏鲁豫支队。
12月7日，第十八集团军总司令朱德、副参谋长左权亲临苏鲁豫支队驻地看望全体指战员，并对干部和部队分别进行了动员。10日，苏鲁豫支队出发，冒雪东进，渡过卫河，穿越平汉路，强渡黄河，于12月27日到达微山湖以西(简称湖西地区)地区苏北丰县，和中共湖西地方党组织取得联系。湖西地区，位于苏鲁豫边境，是连接华北与华中两大战略区的纽带，并且直接威胁津浦、陇海铁路和徐州，战略地位十分重要。
抗战全面爆发后，日军沿陇海路进犯，湖西地区的国民党军队溃退。中共苏鲁特委在铜山、萧县、永城、宿县组织抗日武装，创建抗日根据地;中共鲁西南工委也在单县、金乡一带建立了抗日武装，并与上述武装会合，成立了苏鲁人民抗日义勇队第二总队，在该地区坚持抗日斗争。盘踞丰县的伪军“苏北剿共救国军”第一军军长兼第一师师长王献臣指挥所部4个团，在日军的策应下，疯狂向湖西人民抗日义勇总队发动袭击，所到之处残杀干部和群众，为害甚烈。当地群众对其恨之入骨，迫切要求消灭这股汉奸武装。
苏鲁豫支队进入湖西地区时，王献臣正率部对丰县北部第二、第三区进行“扫荡”，攻占了崔庄、顺和集、韩庄等村庄，并大肆烧杀抢掠。苏鲁豫支队进至单县刘元集、候楼、朱集、张小庄后，立即和当地党组织取得联系，了解苏鲁豫边日伪军的分布情况，共同研究了如何开辟湖西抗日根据地的问题，决定首先歼灭伪军王献臣部，以扩大我军影响。
支队领导随即作出战斗部署：以第一大队于12月28日由首羡集向北尔后向南占领小王庄以东地区，由东向西向崔庄攻击;以第三大队第九、第十连占领李太庄，由北向南向崔庄攻击;以第三大队第十一、第十二连附炮两门，占领崔庄以南之南崔庄，待第一大队进入战斗后，截断敌退路，并向丰县城之敌警戒;以第二大队一部留置单县以北张集，担负单县、金乡方向警戒任务并掩护支队后方;支队直属队(特务连、骑兵侦察连、工兵连、炮兵连)由张小庄出发进占顺和集，由北向南推进，配合第一、第三大队攻歼崔庄地区的伪军;骑兵连插至崔庄以东，防敌逃窜。12月28日中午，各大队及直属队按预定部署隐蔽向崔庄方向前进。于黄昏在崔庄西北的首羡集、小王庄等地集结。
29日凌晨，随着支队领导一声令下，第三大队第九、第十连率先发起攻击，很快突破崔庄北的围墙;第一大队也在村东加入战斗，各突击部队奔向水壕，用云梯、木板搭起便桥冲了过去，飞速冲入村内，和敌人展开激烈战斗。伪军一部向南逃窜，一部继续负隅顽抗。支队领导命令第九、第十连跟踪追击逃窜之敌;其他部队将顽抗伪军严密包围起来，同敌人展开逐屋争夺。敌人残部躲进炮楼里，企图固守待援。八路军指战员们用迫击炮轰击，用炸药包爆破，很快解决了炮楼里的敌人。王献臣见大势已去，便带着左右突围逃命。在西支河道里又遭伏击，腿部连中三弹，被卫兵架着跑到和集乡，再次遭到苏鲁豫支队的截击，大部被歼，王献臣化装成老太太才逃回丰县县城。
驻丰县县城的敌人已得到消息，立即派出日军100余人、伪军300余人，乘汽车向崔庄增援。行进途中，遭到第三大队的坚决阻击，战至黄昏，敌人死伤惨重，仓皇回撤。
崔庄首战告捷，胜利的消息迅速传遍苏鲁豫边大地，极大地鼓舞了湖西人民的抗战热情，群众赞扬苏鲁豫支队是“天上掉下来的八路军”，抬着猪羊敲锣打鼓来慰问，千余名青年赶来要求参军。苏鲁豫支队很快在湖西地区打开了局面。
