1941年1月，蒋介石制造了震惊中外的皖南事变。针对国民党军包围截击新四军，周恩来紧急致信给蒋介石，强烈而又严正地要求他“迅令国军立即停止攻击新四军”!
信的一开头就严正指出蒋介石玩两面派手法造成“围剿”新四军的严重局势：“顷接张委员淮南兄转告钧意，莫名感奋。唯新四军此次遵命北移，几经磋商，始克就道。部队中虽以饷弹两缺，行有难色，但叶、项正副军长坚持北进原议，故遂有本月支夜扫数出发之举。不图大军甫发，道经茂林附近，便受友军包围，激战至今，犹未停止。”
这里“莫名感奋”是指蒋介石在皖南事变前的1940年12月25日(正是蒋介石在西安事变中获释四周年纪念日)，邀请周恩来面谈这件事。据周恩来向中共中央报告所说：“蒋以极感情的神情谈话。”他一开始就说：“连日来琐事甚多，情绪不好，本不想见，但因为今天是四年前共患难的日子，故以得见面谈话为好。”“抗战四年，现在是有利时机，胜利已有希望，我难道愿意内战吗?愿意弄坍台吗?……就是民国十六年，我们何尝不觉得痛心?内战时，一面在打，一面也很难过。”他话头一转，又以威胁的口吻说：你们“如果非留在江北免调不可，大家都是革命的，冲突决难避免，我敢断言你们必失败。如能调到河北，你们做法一定会影响全国，将来必成功”。最后他软中带硬地说：“只要你们说出一条北上的路，我可担保绝对不会妨碍你们通过。只要你们肯开过河北，我担保至一月底，绝不进兵。”
针对蒋介石的谈话，周恩来立即在第二天发电向中共中央紧急报告说：“我对蒋的挑拨及攻击我们的话，均当场答复了。”周恩来指出：蒋的许多承诺是“靠不住”的，“其实局部‘剿共’仍在加紧布置中”。“张冲回去，认为出意外的满意。我倒认为系吓、压之余，又加上哄之一着了。”周恩来确实把蒋介石看得很透。这次谈话后，周恩来立即发电告诉叶挺和项英：“新四军皖南部队在无为以东北渡为宜。”而蒋介石正如周恩来所料，在会见周恩来说了那么多“好话”之后不到十天，就一手制造了震惊中外的皖南事变。
针对蒋介石的两面派手法，周恩来在信中紧急而又严厉地要求他：“伏念北移既为定议，则取道苏南或直接北渡，自应视敌情如何而定。现直接北渡之路久断，而宁国、茂林所处境地亦只有转向东北，取道苏南过江为便。设其附近友军仍不容假道东进，且以歼灭之为快，则该军北上无路，后退不许，非拼至最后一人，亦必将散之民间，以求生存。果如是，不仅无以负钧座爱护盛意，且江南糜烂势必影响江北。瞻望前途，曷胜忧虑。爰再专函上达，务恳钧座迅令新四军周围部队立即停止攻击，并让出道路，以便该军转入苏南过江。务使此一隅之变得以早日消除，不使有碍大局，诚不胜企求之至。”
紧接着这封信发出后，周恩来得知新四军处境危急、损失惨重的情况时，先向国民党谈判代表张冲，后又直接向蒋介石、何应钦、白崇禧、顾祝同等分别提出抗议。接着又发抗议电，要求蒋介石“严令江南各军立即停战，让出新四军北移道路”。但蒋介石继续玩弄两面派手法，一手应允已“令停止进攻，撤围让路”;一面指挥“国民党军队七个师八万多人包围袭击”新四军。经过七昼夜血战，被包围的9000余名新四军，终因弹尽粮绝，除2000人突围外，大部分壮烈牺牲;军长叶挺被扣;项英、袁国平、周子昆等人遇难。这样一来，蒋介石“更加蛮横起来，宣布取消新四军番号。但是我们党在毛泽东同志领导下来了一个反击，他不承认我们承认。从此新四军变成只受共产党领导、指挥的军队，不受蒋介石领导了，于是就麻雀满天飞，从10万人发展到30万人，从三个省地区发展到现在七八个省。这就是第二次反共高潮的结果”。
全国团结抗日的大潮势不可挡，顺之者昌，逆之者亡。蒋介石不接受周恩来多次的忠言“劝”“逼”，一次又一次地坚持反共反人民的反动立场，破坏国共合作、团结抗日的民族统一战线，总是搬起石头砸自己的脚，结果都是以失败而告终。
