公元1368年，明朝取代元朝，采用收缴元朝旧敕旧印，换发明朝新敕新印的形式和平过渡，继承了对西藏地方的国家主权。
明朝没有沿用元朝的职官制度，而是建立了一套别具特色的僧官封授制度。各地有代表性的政教首领人物，明朝均赐封以不同的名号，颁给他们印章和封浩，命其管理各自的地方，其职位的承袭须经皇帝批准，皆可直通名号于天子。
在行政区划与军政机构设置上，明朝在西藏基本上承袭了元朝的划置方式。在元代乌思藏宣慰司、朵甘宣慰司故地，明朝设立乌思藏、朵甘两个卫指挥使司和俄力思军民元帅府。后来，又将乌思藏、朵甘两个卫指挥使司升格为行都指挥使司，其下设指挥使司、宣慰司、招讨司、万户府、千户所等机构。各级军政机构的官员，均封委当地的僧俗首领出任。各级官员之任免、升迁，概由明朝中央直接决定，并颁授印诰等。
宣慰司
宣慰司是介于省与州之间的一种偏重于军事的监司机构，一般掌管军民之事。是地方机构。宣慰司长官官称"宣慰使"，是负有承上启下的一个地方区划的军政最高长官。
宣慰司这一机构最早见于金朝，元朝时在全国范围内普遍设立。到明清时则只在少数民族聚居地区设立，宣慰司数量比前朝要少，归属土司序列。
明朝在少数民族地区实行土司制度，设立军民宣慰司等机构进行羁縻统治。据明史载：“其土官衔号曰宣慰司，曰宣抚司，曰招讨司，曰安抚司，曰长官司······嘉靖九年始复旧制，以府州县等官隶验封。”
三宣六慰
概况
三宣六慰中的三宣指南甸宣抚司、干崖宣抚司、陇川宣抚司，六慰是车里宣慰司、缅甸宣慰司、木邦宣慰司、八百大甸宣慰司、孟养宣慰司、老挝宣慰司。是明朝在中国西南地区和中南半岛设置的管辖机构统称。其范围包括中国国内的云南西南地区，还有今缅甸、泰国北部和老挝的中部等地。
建立
1381年（洪武十四年），朱元璋派大将沐英出击云南，击败忠于元朝的梁王把匝剌瓦尔密势力后，沐英被封作黔国公世镇云南，明军将云南纳入版图。
同时明廷在云南“外围”设有六个松散的土司宣慰司，在公元1446年形成三宣六慰。
丢失
1550年，缅甸东吁王朝莽应龙即位，逐步统一缅甸不断进攻明属土司。至1566年吞并了八百、老挝和车里。万历初年，又攻占了木邦、蛮莫、陇川、孟养等司，至此“三宣六慰”全部落入东吁手中。明朝出兵反击，收复了部分失地，并加强了边区的防守。除云南境内的车里外的六慰都已为东吁所有。
1585年（万历十三年）开始，由于朝政腐败，明朝土地开始被缅甸蚕食。至1604年（万历三十二年），缅甸军已攻占了包括孟养在内的大片明朝国土。最后一次战争在1606年（万历三十四年）爆发。就在这一年，缅王阿那毕隆集中军队进攻木邦，由于明军增援的大军迟迟不到，木邦失守。阿那毕隆侵占木邦后即挥师南下，再一次进行统一缅甸的战争。
由于明朝对这些地区都是羁縻统治，因此缺乏收复意愿。
