在一步步向上爬的过程中，王莽遇到无数敌人。不过他也不是心慈手软之辈，通过铲除异己，最终达到自己的目的。
元始二年（公元2年），汉平帝十三岁，王莽成功地将女儿王嬿推上了皇后的位置，史称孝平皇后。
陈崇与文人张竦写了一份歌颂王莽功德可比周公的奏章，建议“宜恢公国，令如周公，建立公子，令如伯禽”。公卿方议此事，适值吕宽事起。起初，王莽通过元后，将帝母卫姬及帝舅卫宝、卫玄等排挤出京师。其子王宇深怕平帝长大后怨恨，与卫宝通书，教他设法还京，王莽不同意。
王宇与妻兄吕宽等人私下商议，用迷信的手段想令朝廷归政卫氏。但吕宽夜间在王莽门第上洒血时被发觉逮捕，在狱中自杀。王莽奏请杀了儿子王宇，宇妻因怀孕待产后才杀。王莽因此诛灭卫氏，穷治吕宽之狱，连引郡国豪杰素非议己者，还株连敬武公主（元帝之妹）、梁王立、红阳侯立、平阿侯仁，逼其自杀。“死者以百数”。
王莽还为此写书，宣扬治子之罪乃公而忘私，以戒子孙；其爪牙还奏请以此书发行全国，令学官以教授，使官吏能了解此书旨意。
吕宽案件结束后，王舜又重提陈崇之建议。爪牙们煽动“民上书者八千余人”，都要求照陈崇建议办。于是元始四年（公元4年）四月，拜王莽为宰衡，位上公。王莽还刻了“宰衡太傅大司马印”，高踞于公卿之上，出入威仪与众不同。
这时，王莽奏起明堂、辟雍、灵台，为学者筑舍万区，作市、常满仓，制度甚盛。立《乐经》，益博士员，经各五人。征召经学人材，及懂得逸《礼》、古《书》、《毛诗》、《周官》、《尔雅》、天文、图谶、钟律、月令、兵法、《史篇》文字之人。“网罗天下异能之士，至者前后千数，皆令记说廷中，将令正乖谬，一异说云。”
群臣奏请加赏王莽。元后允，诏议九锡之法。元始五年（公元5年），官民因王莽不受新野田之赐，“而上书者前后四十八万七千五百七十二人，及诸侯、王公、列侯、宗室见者皆叩头言”，要求加赏王莽。王莽上书说，自己德薄位尊，力少任大，常恐不能称职，天下“治平”乃元后之德，同列之功，非自己之能，拒绝加赏。但他还是受了九锡，权势大异于群臣。
居摄元年（6年）四月，安众侯刘崇鼓动刘氏宗室起而反对王莽，从者百余人，进攻宛城，不得入而败。刘崇的族父刘嘉诣阙请罪，获赦，乃奏颂王莽功德，骂刘崇为乱，而肯定王莽对刘崇镇压。王莽大为高兴，封刘嘉为帅礼侯。这时群臣又说，刘崇谋逆是因为王莽“权轻”，应提高王莽的权位才能镇服全国。于是元后命令王莽进见她时自称“假皇帝”。
居摄二年（7年）九月，翟义起兵讨伐王莽，拥立刘信为帝，自号大司马、柱天大将军。移檄郡国，聚众十万。后被王莽镇压。被杀，夷灭三族。王莽镇压翟义后，自以为威德日盛，获得天人之助，“遂谋即真之事矣”。这年广饶侯刘京等人奏符命“摄皇帝当即真”等，说是天意所归。
于是王莽对元后说：我向您报告时，自称“假皇帝”；而我号今天下，天下向我言事，就不必言“摄”了。三年十一月戊午（8年12月31日），改居摄三年为初始元年，以应天命。这时官民都知道王莽奉符命的旨意，都开始认真议论和建议，王莽“即真天子位”提到日程上来了。
初始元年十二月癸酉朔（9年1月15日），王莽废孺子婴（刘婴），自立为皇帝，改国号为“新”，史称“新莽”。至此，王莽的排除异己之路大获成功，终于登基称帝。
