1940年5月初，日军调集赣北的第四十师团和湘北的第六师团一部，与原湖北境内的第三、第十三、第三十九等师团会合，在第十一军司令官园部和一郎的指挥下，分3路向湖北枣阳、襄阳、宜昌等地进犯。日军左路由河南信阳、明港攻桐柏山、唐河；中路由随县沿襄化公路南下襄阳；右路由钟祥进取枣阳。日军企图以中路吸引国民党第五战区主力部队，左、右两翼构成包围态势，将中国军队围歼于枣阳附近。其时，国民党第五战区有6个集团军，共21个军、56个师。郭忏之江防军在荆门、沙市、宜昌一带布防；张自忠第三十三集团军在襄河以西布防；孙震第二十二集团军之第四十五军在洛阳店、随县以西布防，黄琪翔第十一集团军之第八十四军在随县以北、高城以南地区布防。豫南方面，孙连仲第二集团军之第三十军在桐柏以东，第六十八军在平昌关以北和明港一带布防；王瓒绪第二十九集团军控制大洪山地区，第六十七军在东桥镇、三阳店以北布防，第四十一军控制襄阳附近，为战区的预备队，汤恩伯第三十一集团军置于确山、叶县一带，为机动兵团，相机打击进犯之敌。
1940年5月1日，日军第十三师团配战车20余辆、飞机40余架，由钟祥北进，向中国第三十三集团军阵地攻击。守军利用地形与敌激战。至8日，日军先后攻占长寿店、田家集、丰乐、张家集、新野。此时，第二十九集团军向敌之侧背猛击，第四十一军也堵击日军北进。在信阳方面，日军第三师团、第四十师之一部击退刘汝明第六十八军及池峰城第三十军各一部，攻陷明港、狮子桥及小林店，至7日，又攻陷桐柏、唐河县城，并向枣阳进发。第三十一、第二集团军和李仙洲的第九十二军分路向日军侧击、尾追，8日收复唐河，9日收复新野。在随县方面，敌第三十九、第六师团之一旅待两翼包围完成，于5月4日开始向第十一集团军阵地攻击，先后陷高城、安居。第十一集团军主力转移至枣阳附近。这时，唐县正面之敌大举进攻，并以战车由两翼包围。此时枣襄公路被切断，中国军队从枣阳突出包围圈，留一七三师师长钟毅持久抗敌，掩护主力向唐白河西岸转进。至8日，日军攻占随阳店、吴家店，并冲入枣阳，与第一七三师激战。该师寡不敌众，且战且退，节节抵抗。
师长钟毅以下大部分在新野县境壮烈殉国，而主力部队却安全撤出日军大包围圈转入外线。5月10日，各路日军会师唐白河畔。此时外翼部队反将日军左右两翼压迫于中央地区，将敌大部反包围于襄东平原地区。第五战区也转入攻势，令第二、第三十一集团军与第九十二师由北向南，第三十三、第二十九集团军由南向北，第三十九、第七十五军由西向东进攻，并以第九十四军进出汉宜路，深入京山、皂市、应城、云梦攻击敌后方联络线，同时鄂东游击部队第七军占领平汉路上的鸡公山、李家寨与柳林车站各据点。
至5月16日，第三十一集团军克服枣阳。此役毙伤敌2.5万人以上，缴获炮60余门，马2000余匹，战车70余辆，汽车400余辆，及其他战利品不计其数。其时，第三十三集团军总司令张自忠，为歼灭退却之敌，亲率总司令部特务营与七十四师主力，赶至南瓜店堵截，适敌大股转回，反攻枣阳并反击张自忠截击部队，张军因兵力薄弱，直到所部伤亡殆尽，张亦重伤阵亡。17日，日军再占枣阳。第五战区部队撤向唐白河西岸，于新野、唐河地区集结。日军重占枣阳后，于襄河东岸集中，拟进攻宜昌。此时由东北抽调第四师团接替襄河以东的防务，以第三、第三十九师团由襄阳、宜城分别渡河，6月上旬陷襄阳，继占南漳。日军第六、十三师团则在汉宜路由汨口、沙岸分渡襄河，与南下之敌会合，向中国军队进攻，连陷荆门、江陵，进迫宜昌。国民党军节节西退，溃不成军，14日放弃宜昌，改取外线态势，于宜昌、当阳、随县、枣阳以北地区布防，监视敌人。这次会战，日军虽占有宜昌，然而始终没有捕捉到中国军队的主力，也未能解除襄樊和大洪山地区对武汉的威胁。是役历时近两月，大小战斗500余次。中国军队在会战中达到了牵制和消耗敌人的目的。
