资料图片：中国军队冲入枣阳城内与敌人巷战的情景。
5月1日，日军开始进攻，企图以中间突破，两翼迂回的战术，将第5战区主力围歼于白河东南枣阳地区。5月7日，日军各路分别进占唐河、随阳店和汪家集，对枣阳形成包围态势。守军在各阵地进行抵抗后及时转向外线。第84军第173师在枣阳附近掩护主力撤退时，遭优势日军围攻，损失惨重，师长钟毅牺牲。8日，日军占领枣阳，但围歼守军主力的企图落空。
随后，第5战区向日军展开反攻，对深入枣阳周围地区的日军形成围攻之势。在北线，5月12日开始，第31集团军等部由东、南、北三面向正在樊城东北集结的日军第3师团、石本支队进行顽强的攻击，歼敌4000人以上。在南线，第5战区右集团总司令张自忠率部东渡汉水进到枣阳以西地区堵截南撤日军。5月14日，张自忠亲率第74师、骑9师及总部特务营与日军5000余人血战竟日，复激战通宵。第二天，日军调集飞机20余架，炮20余门，轮番轰击。5月16日晨，张自忠部进至宜城东北罐子口地区与日军展开激战，在敌猛烈炮火的轰击下，被迫退至南瓜店附近。日军得知第33集团军总司令部被包围，集中全力展开疯狂围攻。张自忠数次中弹，多处负伤，仍镇定自若指挥战斗。终因实力悬殊，第74师和特务营伤亡殆尽，张自忠壮烈殉国。
日军在宜城东北地区反扑得逞后，乘机大举反击。第5战区部队退往白河以西。5月31日起，日军先后由襄阳东南、王家集、旧口镇西渡汉水，进攻宜昌。6月1日，国民政府军事委员会决定将第5战区分为左、右两个兵团。左兵团兵团长由司令长官李宗仁兼任。右兵团兵团长派政治部部长陈诚兼任。
6月2日晚，陈诚抵达万县，3日进入宜昌附近三游洞开设指挥所，并请准将其嫡系、驻重庆整训的第18军紧急船运前线，担任宜昌守备任务。第18军6月8日至10日才赶到宜昌，立足未稳即遭到日军猛攻。12日，宜昌陷落。
日军占领宜昌后，见作战目的已经达到，命令各部迅速摧毁宜昌的军事设施，准备返回。15日，日军令部队撤回汉水东岸。17日，第18军尾追撤退日军收复宜昌。
此时，在欧洲战场上，德军占领法国巴黎。日本陆军参谋部内南进论抬头，迅速解决中国战事的呼声高涨。正在对中国大后方重庆等地实施战略轰炸的日本海军航空兵，也提出把宜昌作为航空中继站。于是，日军急令已撤到宜昌东面10公里土门垭的第13师团等部再次进攻宜昌。此后，中国守军在江陵、宜昌、当阳、荆门、钟祥、随县、信阳外围之线与日军形成对峙。
