西域都护府的设立，标志着西域正式纳入汉朝的版图，中央政权在这里开始行使主权。西汉政府在西域设立行政管理机构、任命官员，派兵驻守并屯田，统计当地户口，推行汉朝的政令等等，都是国家行使主权的重要内容，它由此奠定此后历代中央政权管理西域的基础。
西域都护府的设立，打破了西域各地小国林立、互不往来的隔离状态，造就了在中央政府的统一管理之下，西域各地相互交流的日益增多，增进了西域诸城邦国、各民族间的相互了解与信任，同时也增进了西域与内地的密切联系，增强了西域各地对中央政权的认同。
西汉末年至东汉初年，西域局势发生动荡，但西域一些小国仍派人至中原，请求中央政府派遣西域都护，反映了西域诸国对中央政权的信赖与对中央政权的忠诚。甚至在东汉灭亡以后，魏晋南北朝时期，西域许多城邦国仍保留着汉朝颁发的印信。
由于汉朝拥有发达的农业、手工业和商业，因而在统一西域后，这对西域经济与社会的发展产生了重要影响。中原地区先进的生产技术、生产经验及熟练的劳动人手，都给西域地区带来了新的因素，从而促进了西域本地经济的发展。
西域与中原地区的经济也有着很强的互补性，西域都护府的设立，更是保证了丝绸之路的畅通无阻，它使西域与中原的经济之间产生了持久而良性的互动，从而使西域地区的区域经济纳入到整个汉朝的经济体系之中。
随着西域都护府的建立，西域与中原地区的文化交流也日益增多，中原地区的文化制度对西域产生了很大影响，如龟兹王绛宾从中原返回龟兹后，将中原的礼仪制度带回龟兹并加以实施。而西域地区的音乐、舞蹈也传入内地，从而丰富了中华文化的内涵。
首先是使西域诸国摆脱了匈奴的残酷统治，转向生产技术先进，经济比较发达的汉王朝，从而加强了与内地经济、政治与文化的联系。
这种联系无疑是有利于当地社会发展的，对于中国统一的多民族国家的形成和巩固，有着深远的影响。匈奴是个奴隶制国家，在西域设置“僮仆都尉”，目的是向各国勒索奴婢和财物，“备其逋租，高其价值，严以期会”（《后汉书·班勇传》），以最大限度的剥削强加在各族人民头上。
汉开西域后情况迥然不同，诸国不需向汉贡赋纳税，汉派驻在西域的戍卒和官员，其给养供奉完全取之于屯田和内地朝廷，不要各国负担。同时，内地的农业灌溉技术和冶炼工业等由此而传播到西域，促进了当地生产力的提高。汉朝的统一有效的治理，使西域有了一个比较安定的生活环境，这也符合于各族人民的愿望。
因此，西域各国“不乐匈奴”而“慕汉”。每当汉不在西域设置都护，匈奴势力卷土重来的时候，西域诸国无不“区区东望扣关者数矣”（《后汉书·西域传》），热切地向往着内地，希望能重开玉门关、阳关，恢复汉的管辖。
西域都护府使被匈奴切断了的“丝绸之路”得以恢复发展，畅通无阻，各国人民在这条中西交通要道上撒下了友谊的种子。西域的胡麻（芝麻）、胡豆（蚕豆、豌豆等）、胡瓜（黄瓜）、胡葱（大葱）、胡萝卜等植物和骆驼、驴、马的优良品种传入中原，内地的丝绸织品和铁器等工艺品、生产品源源不断地输往西域，东西方的交流达到了前所未有的程度，大大地丰富了各国人民的生活。
汉西域都护府这种管辖方式，也为中国后世王朝开创了先例，十六国后凉吕光在统一西域后，曾仿效汉代，设置西域大都护，行使主权。唐代，在边区各族先后统辖在一个政府下之后，也分别设置了都护府。唐东北有“安东都护府”；北边有“安北”、“单于”等都护府；西北有“安西”、“北庭”等都护府；西南有“保宁”、“支南”都护府。这都借鉴于汉代，适应了中国统一的多民族国家进一步形成和巩固的需要，有着积极的历史作用。
西域都护府的设立，保障了东西商路的畅通，加强了中原地区和西域广大地区的交流，以及对西域地区的管理。
