元末，南方各反元武装不断取得胜利。至正二十年(1360年)后，在长江中、下游地区形成了以武昌为统治中心、“尽有江西、湖广之地”、自立为汉帝的陈友谅，以应天(今南京)为统治中心的吴国公朱元璋和以平江(今苏州)为统治中心、控制了苏浙之地、自称吴王的张士诚三大势力，由于辖区相邻，彼此展开了武力兼并。
“陈友谅兵强志骄，张士诚粮足财富而无远图。为避免两线作战,朱元璋决定先集中兵力西征陈友谅，因为他控制了安庆、九江、武昌三个战略重镇，占地广阔，野心和力量都很大，是平定江南的最大障碍。”汪红亮说。
正当朱元璋运筹灭陈之际，至正二十年(1360年)，陈友谅率水军10万进攻应天府，被朱元璋打败，退回江州(今九江)，据守故地。朱元璋趁胜不断向西推进，仅用一年就攻占了蕲州、黄州、兴国、乐平、抚州等地，并于至正二十二年取得龙兴(今南昌)，改为洪都府，袁州、瑞州、临江、吉安相继归属，实力大大增强。
洪都告急两军相遇鄱阳湖
至正二十三年(1363年)四月，陈友谅因疆土被朱元璋所占，大为气愤，趁朱军主力北援安丰之机，以60万水陆大军围攻洪都。当时守城的大都督为朱元璋之侄朱文正，率众兵浴血奋战，死守洪都85天未投降。
同年七月初，朱元璋亲率水军20万回救洪都，于十六日进抵湖口，他先派兵守住泾江口和南湖嘴切断陈友谅归路;又派兵扼守武阳渡以防陈军逃跑;自己则亲率水师进入鄱阳湖，形成“关门打狗”之势。
陈友谅听说朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规模空前、激烈异常的生死大决战就此展开。
陈军摆巨舰连锁为阵
七月二十日，两军在鄱阳湖康郎山湖面相遇。陈军巨舰联结布阵，展开数十里。据史料记载，“联巨舟为阵，楼槽高十余丈，绵互数十里，族旗戈盾，望之如山”，且“乘上流，锋锐甚”，气势夺人。朱元璋针对其巨舰首尾连接不利进退的弱点，将己方舰船分为20队，每队都配备大小火器和弓弩，下令各队接近敌舰时，先发火器，次用弓弩，靠近敌舰时再用短兵器进行格斗。
次日，双方展开激战。陈友谅军的船为红色，朱元璋军的船为白色。一开战，朱军大将徐达便身先士卒，率舰队勇猛冲锋，击败了陈军的前锋，毙敌1500人，缴获巨舰一艘;俞通海也乘风发炮，焚毁陈军20余艘舰船。陈军被杀和淹死者甚众，但朱军伤亡也不少，朱元璋的座舰搁浅被围，险遭不测。
此时，战斗陷入胶着状态。从清晨打到日暮，仍未分胜负。
朱军巧施火攻烧连船
七月二十二日，双方重新部署兵力，展开了更大规模的决战。朱元璋亲自率领水师出战，但陈舰巨大，朱军舰小不能仰攻，接连受挫。这时，朱元璋及时采纳了部将郭兴的建议，决定改用火攻破敌。
待湖面上吹起东北风，朱军将领率“敢死队”驾7艘装满火药柴薪的渔船迫近敌舰，顺风放火。一时间，湖中火光冲天，陈军大乱。朱元璋抓住有利战机，立即调动水军主力全线出击。只见千艘战船一齐驶向敌军，朱军将士喊杀声震天动地，火器齐放。陈军连船顿成一片火海，上百艘巨舰均被烧毁，死伤过半，陈友谅的两个兄弟及大将陈普略均被烧死。
朱元璋趁势挥军进击，杀敌2000余人。次日，双方又有交锋，陈友谅瞄准朱元璋旗舰展开猛攻。陈军发现朱元璋乘坐的指挥舰后，集中炮击。朱元璋紧急移往他舰，原舰被击得粉碎。为挽回危势，七月二十四日，俞通海等人率6舰突入陈军舰队，和朱军主力舰队里应外合，出奇制胜。在朱军的前后夹击下，陈军大败，“弃旗鼓器仗，游蔽湖面”。陈友谅只好收拾残部撤退，不敢再战。
妙用攻心战术分化陈军
当晚，朱元璋乘胜进扼左蠡(今江西都昌西北)，控制江水上游，陈友谅亦退保诸矶(今江西星子南部)。两军相持3天，陈军屡战屡败，形势渐越不利，其两员大将见大势已去，投降了朱元璋，致使陈军力量更加削弱。
原来，朱元璋怕陈友谅焚舟逃跑，便写信激他决一死战：“公乘尾大不掉之舟，损兵蔽甲，与吾相持，以公平日之强暴，正当决一死战，何徐徐随后，若听吾指挥者，无非丈夫乎?”这样一来，加之大将叛敌，陈友谅又气又恼，下令把抓到的俘虏全部杀掉以泄愤。而朱元璋却反其道而行之，将俘虏全部送还，受伤的给良药治疗，并祭奠已阵亡的陈友谅弟侄及将士，下令“今后凡擒获的敌军俘虏，一律不准杀害”，还对前来投诚的官兵加以优待。
朱元璋的这些策略大得人心，促使陈军内部分崩离析，日趋瓦解。紧接着，朱元璋又乘胜控制了战略要地湖口，在长江南北两岸设置木栅，置大舟火筏于中流，待机歼敌。
陈军粮尽援绝全线溃败
经过1个多月的对峙，陈军被困湖中，粮食殆尽。于是孤注一掷，冒死突围。八月二十六日，陈军由南湖嘴突围，企图进入长江退回武昌。行至湖口时，朱军以舟师、火筏四面猛攻，陈军无法前进，复走泾江，又遭伏兵阻击，完全打不开生路。
在激战中，陈友谅被飞箭“贯睛及颅而死”。主帅阵亡，全军溃败，5万余人全部投降。至此，鄱阳湖大战以朱胜陈败而告终。
次年二月，朱元璋率师围攻武昌，尽占陈友谅所辖长江中游广大地区。
鄱阳湖之战的胜利是朱元璋建立明王朝的一个决定性因素，为他平定江南、统一全国奠定了基础。他在消灭陈友谅后曾对诸将说： “此贼亡，天下不足定矣。”明末著名史学家顾祖禹也评价道：“混一海内之业，肇于鄱阳一战。”
此次水战前后历时37天，其时间之长、规模之大、战斗之激烈都是史上空前的，创造了以少胜多、以小击大、以弱胜强的经典战役，在中国水战史上占有极其重要的地位。
