东汉时期对外交流频繁，著名者有班超出使西域，在西域长驻了三十多年，先后击破了被匈奴控制的西域诸国，不但令西域诸国一一归顺汉朝，并开拓了东西文化的交流。期间他还派出甘英出使西域的大秦国，虽未有成功，但足迹已达波斯湾诸国。
另外，东汉在91年灭北匈奴。南匈奴内附汉朝。公元216年，南匈奴最后一个呼厨泉单于去邺城拜见曹操，曹操分南匈奴为五部，匈奴汗国不复存在，困扰汉朝数百年的北方外患终告一段落。
匈奴
南匈奴
建武二十二年（46年），匈奴贵族之间爆发了争立单于的斗争，互相猜忌，出现裂痕。加上蒙古草原上连年旱蝗，“人畜饥疫，死耗太半”，匈奴遂分裂为南北两部。刘秀接受了南匈奴的归附，令其入居云中，东汉政府每年供给南匈奴一定数量的粮食、牛马及丝帛等物资。南单于则遣侍子入朝，分置诸部于北地、朔方、五原、云中、定襄、雁门、代郡、西河等缘边八郡，协助东汉防御北匈奴的侵扰。
北匈奴
南匈奴归附东汉王朝后，留在蒙古草原上的北匈奴，势力大大削弱，在南北交战中，数次被南匈奴击败。永平十六年（73年），东汉王朝大举反击，窦固等分兵四路，深入北匈奴腹地，取得很大的军事胜利，往北追至蒲类海（新疆巴里坤湖），并留屯于伊吾卢城（新疆哈密）。
到汉章帝时，北匈奴日益衰弱，先后有数十万口入塞投降。永元元年（89年），窦宪、耿秉等率领汉军会合南匈奴大举北进，与北单于交战，连战皆捷，降者前后二十余万人。在以后的二年内，北匈奴不断失败，向西迁移，之后北匈奴的一部分越过中亚、西亚迁往欧洲。
西域
新莽时，匈奴控制了西域。建武五年（29年），窦融承制立康为西域大都尉，统属西域55国。以后，莎车、鄯善、车师、焉耆等国先后遣使朝贡，请中央在西域设置都护。但刘秀因中原初定，无力经营西域，遂送还侍子。此后，西域呈现混乱状态，大部分政权皆役属于匈奴。
公元73年，班超首先到了鄯善。班超以“不入虎穴，焉得虎子”的决心，率领部下袭杀北匈奴使者一百多人，鄯善为之震服。以后，他又使于阗归附中央。第二年春天，班超废掉北匈奴所立的龟兹人疏勒王，按照疏勒人的愿望，改立疏勒故王子。经过班超的坚决斗争，北匈奴的势力在南道逐一被肃清，使南道诸国摆脱了北匈奴的统治。
班超在西域的活动，为增进汉族与西域各族人民的友谊，加强中原与西域地区政治、经济的联系，维护多民族国家的统一，立下了历史功勋。班超出使之所以获得成功，是因为它符合汉族人民要求恢复与西域的关系的愿望，符合西域各族人民要求摆脱北匈奴的奴役，增强与汉族人民的历史联系的意愿。
乌桓
公元46年，匈奴内部发生分裂，乌桓各部乘机摆脱了匈奴的控制。南匈奴归附东汉后，乌桓也向东汉政府表示臣服。刘秀封郝旦等大小酋长八十余人为侯王君长，使其居住于幽、并二州缘边十郡境内，招募乌桓族人内附，在上谷郡宁县（河北宣化县西北）设护乌桓校尉，监领乌桓各部。东汉王朝岁给乌桓人衣食，利用他们善于骑射的特点，让他们助守边防。乌桓各部世代为东汉守边，实际上成了一支世袭的雇佣军队，直到魏晋时期，乌桓铁骑仍名闻天下。
鲜卑
南匈奴和乌桓相继归附东汉后，鲜卑各部也遣使通好。建武三十年（54年），鲜卑接受了东汉中央的封号，也受护乌桓校尉监护。东汉还收买鲜卑部落大人，使之专门对付北匈奴。东汉中期，北匈奴残部西迁，鲜卑族乘机占领了匈奴故地，与散居在原地的十余万落匈奴人融合在一起，势力迅速强盛起来。从此以后，鲜卑族摆脱了对东汉王朝的依附，并成为东汉中后期在北方的一支威胁力量。
羌族
东汉初，刘秀在削平陇西割据势力后，复置护羌校尉，管理羌族诸部落，并陆续迁羌族于陇西、天水、扶风诸郡（甘肃东部、陕西西部一带）。公元58年，窦固等攻破青海境内未臣服的烧当诸部后，又把他们迁徙至关中一带。为了隔断徙居内地的羌族诸部与青海境内未臣服羌族的联系，防止他们联合反抗，东汉政府在今青海西宁、乐都一带建立屯田区，长期驻军屯垦。
从汉安帝时起，羌族人民发动了三次大规模的起义，前后延续五六十年。羌族人民的斗争和各地的农民起义相呼应，给予东汉王朝以致命的打击。由于长期的残酷战争，使整个西北地区残破不堪，社会生产遭到巨大的破坏。
蛮族
在西汉和新莽末年的社会大动荡中，大量汉人为躲避战乱流入湖南西部的武陵山区，与当地人民错居杂处。东汉建立后，当地郡县为了重新控制这些流亡人口，也与当地人民发生了冲突。建武二十三年（47年），武陵当地人叛乱，攻击当地郡县，光武帝派刘尚率万余军队前往平叛，结果全军覆没。第二年，李嵩、马成督军进剿，仍然不能获胜。
第三年，伏波将军马援主动请缨，带领四万多人前去攻打。由于北方将士水土不服、不习地形等，汉军死伤大半，马援也因疫疾阵亡。最后，历时三年的武陵当地人叛乱才被平定下来。
东汉中叶后，由于加重了对蛮族的控制和搜刮，结果引起了各地蛮族大起义。蛮族人民连绵不断的反抗斗争，一直延续到东汉王朝覆灭为止。
“西南夷”地区的经济文化有很大发展，物产十分富饶。在益州郡西部，居住着众多的哀牢夷人。永平十二年（69年），哀牢王柳貌率55万余人归附东汉王朝，汉明帝在其地设置哀牢、博南二县，与益州西部都尉所属六县合建为永昌郡，自此将整个云贵地区纳入版图。东汉时期，四川、云南西部地区少数民族诸部，都相继归附东汉，汉文化传入当地后，改变了当地风俗，提高了当地的经济文化水平。
