自从诛杀了嫪毐之后，秦王嬴政对丞相吕不韦也开始存有戒心了。虽然丞相吕不韦为了秦国的强盛和统一大业日夜操劳，功绩显赫，但是他的势力和声望却膨胀得让秦王嬴政有些不安。他认为，要想让自己的政权稳固，就必须把国家的军政大权全部集中在自己手里。
秦王嬴政开始认真地翻阅研读吕不韦和门下宾客一同编著的《吕氏春秋》，分析吕不韦对治理天下的理论和主张。
《吕氏春秋》是一部类似于百科全书的著作，有八览、六论、十二纪，一共二十多万字。书中对春秋时期的各家各派的学说都收录进来，并且加以修改。其内容很丰富，包括了哲学、政治、社会道德、伦理等问题，也包含了不少历史和自然科学知识。吕不韦自己认为其中包括了天地万物、古往今来的事理，所以号称《吕氏春秋》。
为了精益求精，也为了扩大书的影响，吕不韦想出了一个绝妙的办法来宣传这部书。他让人把全书整齐地抄写在竹简上，悬挂在咸阳城门，声称如果有谁能改动一个字，就赏给千金。消息很快传开，人们蜂拥前来，包括各国的游士宾客，却没有一个人能对书上的文字加以改动。当然，这不一定就说明《吕氏春秋》这部书达到了尽善尽美的程度，也可能是因为人们都敬畏吕不韦的权势，没有人愿意出头罢了。
秦王嬴政虽然了解丞相吕不韦一直对自己是极力扶持、鼎力相助的，但是他也看到吕不韦的政治主张跟自己的已经开始有了明显的分歧。
秦国自从秦孝公时任用商鞅就一直推崇法家的思想，主张依法治理国家，所以秦国始终保持着法治传统。但是吕不韦的治国主张以及《吕氏春秋》所宣扬的都是儒家的仁爱思想和孟子提出的“民贵君轻”的观点。在地方政权的设置上，《吕氏春秋》这部书主张在推行郡县制的同时，仍要广泛采取分封制。当初嫪毐就是利用大片封地培植起自己的党羽和势力，秦王嬴政对此深恶痛绝，他再也不能容许分封制的存在。
《吕氏春秋》中对于治理人民，提出的是“德治”和“法治”并用的主张，还主张“无为而治”。
《吕氏春秋》还对限制君主的权力提出了一些具体措施，例如“任贤”、“择相”、“知人”、“纳谏”，观点鲜明地反对君主专制和集权。
因此，秦王嬴政对《吕氏春秋》产生了强烈的反感。
更何况在嫪毐事件上，吕不韦也有不可推卸的责任。
但是，秦王嬴政又不忍心处死吕不韦，毕竟，在扶立子楚为太子这件事上，吕不韦功劳卓著，可以说，没有吕不韦，就没有秦王嬴政今天的地位。公元前237年，秦王嬴政经过再三思考，下令罢免了吕不韦的官职，并把他遣返回洛阳封地养老。
秦王嬴政虽然把吕不韦打发出咸阳，但是仍然不放心，又派人去打听他的动静。结果得到报告说，吕不韦回到洛阳后，各国派去看他的使者络绎不绝，有的还向他打探秦国的情况，有的国家甚至还出重金聘请他去担任丞相。秦王嬴政听到这些消息后，十分恼怒，同时也担心吕不韦将来要是真去了别的国家，必成后患。
于是，嬴政经过深思熟虑，给吕不韦写了一封信，信中说：“您到底为秦国立了什么功劳，使我对您如此看重，让您身居高位，还给您一大块封地。您到底跟秦国是什么关系，要让我叫您仲父!这些您心里应该都明白。您还是离开洛阳去蜀地吧。”
吕不韦看到秦王的书信后，心里百感交集。他自认对秦国尽职尽责，对秦王忠心耿耿，从来没有做过越矩的事。但是秦王嬴政现在却苦苦相逼，竟然要置他于死地!
吕不韦明白了自己面前只有死路一条，于是他悲伤地饮下毒酒，轰然倒下了。
吕不韦死后，他门下的宾客数千人将吕不韦葬在洛阳的北芒山上，参加葬礼的人很多，场面很大。秦王嬴政听说了这件事后，十分气愤，下令对参加送葬的人分别进行惩罚：从其他国家来到秦国的人，一律驱逐出境;如果是秦国的人，流放或迁走。
秦王嬴政在除掉了吕不韦的同时，也摈弃了吕不韦的治国主张，从此他要按照自己的意志来治理国家了。
