达·伽马通航印度，促进了欧亚贸易的发展。在1869年苏伊士运河通航前，欧洲对印度洋沿岸各国和中国的贸易，主要通过这条航路。这条航路的通航也是葡萄牙和欧洲其他国家在亚洲从事殖民活动的开端。
1497年7月8日受葡萄牙国王派遣，率船在里斯本出发，通过寻找印度的海上航路，船经过加那利群岛，绕过好望角，经过莫桑比克等地，于1498年5月20日到达印度西南部卡利卡特。同年秋离开印度，于1499年9月9日回到里斯本。
新的秩序与新的世界
1502年2月，瓦斯科·达·伽马再度率领船队开始了第二次印度探险，目的是建立葡萄牙在印度洋上的海上霸权地位，新的船队总共有多达23艘战船。船队途经基尔瓦时，达·伽马背信弃义把该国埃米尔扣押到自己的船上，威胁埃米尔臣服葡萄牙向葡萄牙国王进贡。
舰队抵达卡利卡特后萨摩林继续奉行一贯的不合作态度。达.伽马在要求萨摩林赔偿商站及人员的损失无果后也不再像第一次登陆时那么克制，下令舰队第二次炮轰卡利卡特城。
船队在坎纳诺尔附近海面上，达·伽马捕俘了一艘麦加驶来的埃及商船梅丽号，将船上300名乘客，包括妇女儿童全部烧死（米里号事件）。据一名葡萄牙目击者叙述：“……在持续了长时间的战斗之后，司令以残暴和最无人性的手段烧毁了那只船，烧死了船上所有的人。”
他这是在向印度人释放一个强烈的信号：葡萄牙人的海军将接管并重新制定当地的贸易秩序。为了减弱和打击阿拉伯商人在印度半岛上的利益，达·伽马下令卡利卡特城统治者驱逐该地阿拉伯人，尔后又在附近海域的一次战斗中，击溃了阿拉伯船队。对于萨摩林而言，更加无法接受的是这次葡萄牙人的远征已经不满足于贸易和勒索。总共有5艘船在达伽马回国后被留在了科钦和奎隆，成为了近代欧洲人在亚洲地区的第一支常驻舰队。
这些战船不仅仅将在1502年年底到1503年年初保护两个城市的葡萄牙商站，还要在回国前执行在贸易季节封锁红海的重任。穆斯林的商船将在整个夏季被封锁在红海里无法进入印度洋，这样香料贸易将被葡萄牙独享。这些军事力量已经拥有了印度和非洲本地盟友的支持。整个过程中军事所占据的比重并非大头，利益与外交才是达·伽马这样的葡萄牙指挥官的制胜之道。
1503年2月，达·伽马满载着从印度西南海岸掠夺来的大量价值昂贵的香料，乘着印度洋的东北季风，率领13艘船只向葡萄牙返回，同年10月回到了里斯本。据说，达·伽马此次航行掠夺而来的东方珍品：香料、丝绸、宝石等，其所得纯利竟超过第二次航行总费用的60倍以上。
评价
达·伽马率领由4艘船、约170名水手组成的船队由里斯本出发，探索出了绕过“好望角”通往印度的航线。达·伽马无疑是一个坚强有力的领导，但是人们对他人格的评价是“骄横跋扈，狂暴凶残”。
达·伽马是一个优秀的航海家，但不是一个称职的外交官，他更倾向于用暴力手段解决问题。在达·伽马在内诸多葡萄牙探险家的努力下，经过近百年的探险、屠杀、抢掠，葡萄牙横跨半个地球的东方殖民帝国终于建立起来。
