此时，盖乌斯·尤利乌斯·恺撒追击庞培到了埃及，克罗狄斯·托勒密十三世的手下伯狄诺斯将庞培杀害，把他的头颅献给了盖乌斯·尤利乌斯·恺撒，以此来讨他的欢心，想利用恺撒来除去他的姐姐克利奥帕特拉。但是这一举动并没有让他获得恺撒的好感。而克利奥帕特拉也想借此机会利用恺撒助她夺得王位，就命自己的属下装扮成一个商人，将自己包裹在一床大毯子中，商人到恺撒住处求见恺撒时，她就从毯子里面出来，与恺撒见了面。那时克利奥帕特拉正处妙龄，美艳惊人，她利用自己的美貌和智慧，把恺撒给迷住了，恺撒就下令执行克利奥帕特拉的父亲的遗嘱，由克利奥帕特拉和克罗狄斯·托勒密十三世一起执政。
随后，波希纽斯发动叛乱，战败于亚历山大港战役，叛乱失败后被杀，克罗狄斯·托勒密十三世在逃亡的时候也命丧黄泉。恺撒征服了埃及，但却没有把埃及划入罗马的领土。从此，克利奥帕特拉与恺撒生活在一起，并有了一个儿子，名叫菲罗帕托·菲罗墨托·恺撒，意思是“小盖乌斯·尤利乌斯·恺撒”。同时，恺撒恢复了克利奥帕特拉的王位。公元前45年，克利奥帕特拉七世和另一个弟弟托勒密十四世一起应邀前往罗马，备受殊荣，住在第伯树对岸的恺撒私人宅邸。恺撒实践誓言，在罗马建造了一座祭祀其尤利乌斯族系祖先的维纳斯的神庙，还把克利奥帕特拉七世的黄金塑像竖立在女神之旁。眼看她就要成为罗马世界的第一夫人，不料恺撒于公元前44年3月15日被刺身亡。克利奥帕特拉七世的美梦顷刻化为泡影，黯然离开了罗马。
克利奥帕特拉七世返回埃及后，毒死托勒密十四世，立她和恺撒所生之子为托勒密十五世，共同统治埃及。其子被宣布为阿蒙神之子。此时在罗马，盖厄斯·儒略·凯撒的养子屋大维及属下马克·安东尼平定了罗马的动乱，两人划分了势力范围。屋大维统治西部，安东尼则统治东部。安东尼在攻打安息时传讯克利奥帕特拉到塔尔苏斯，希望获得埃及的财富以解决军队的给养问题。
