南明政权的抗清斗争是发生在清初（1644-1662年）的一件影响重大的事件。
崇祯十七年（1644年）李自成起义军攻破北京，崇祯帝朱由检在煤山自缢。清军入主中原，明朝宗室先后在南方建立政权抵抗清兵。这年5月，他们拥立福王朱由崧做皇帝，在南京建立政权。
福王政权一建立，就想联合清朝，镇压农民起义。但是，清政府是决不允许南明弘光小朝廷存在的。它要消灭农民军，也要消灭弘光小朝廷，统一全中国。
1645年春，在陕西方面取得胜利的清军移师南下。这时，弘光政权内部正进行着激烈的党争。驻守武昌的左良玉部队于3月顺江东下，要"清君侧"，马士英急调江北四镇迎击左军，致使江淮防线陷入空虚。
史可法被排挤出南京到扬州督师后，根本不能指挥那些骄兵悍将，因此也无法做出抗清的有效布置。4月，清军抵达扬州城下。史可法进行了顽强抵抗。25日，城陷被俘，史可法不屈遇害。5月，清军攻入南京，弘光政权覆灭。福王本人在城陷前出奔，不久亦被俘，次年被处死于北京。
南京失陷后，又有鲁王朱以海监国于绍兴，唐王朱聿键称帝于福州（改元隆武），都打起抗清的旗号。这时清朝再次宣布剃发令，江南一带掀起了反剃发的抗清斗争，清军后方发生动乱，一时无力继续南进。
但鲁、唐二王政权不但没有利用这种有利形势，发展抗清斗争，反而在自己之间为争正统地位而形同水火，所以当1646年清军再度南下时，先后被攻灭了。鲁王在张煌言等保护下逃亡海上，在沿海一带继续抗清；唐王则被清军俘杀。
这年11月，在广州和肇庆又成立了两个南明政权：唐王弟朱聿鐭称帝于广州，改元绍武；桂王朱由榔称帝于肇庆，改元永历。这两个政权也不能团结，甚至大动干戈，互相攻伐。
绍武政权仅存在40天就被清军消灭，桂王也在清军进逼下逃入广西。
正当南明政权一个接一个地覆亡，形势万分危急之际，大顺农民军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。
自李自成死后，他的余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡联合抗清。
1647年，郝摇旗部护卫逃来广西的桂王居柳州，并出击桂林。年底，大败清军于全州，进入湖南。次年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。
这时，广东、四川等地的抗清斗争再起，在江西的降清将领金声桓和在广州的降清将领李成栋先后反正，清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。一时间，永历政权控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川7省，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。
但永历政权内部矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。
1649-1650年，何腾蛟、瞿式耜先后在湘潭、桂林的战役中被俘牺牲，清军重新占领湖南、广西；其他刚刚收复的失地也相继丢掉了。不久，李过病亡，其子李来亨同其他农民军将领率部脱离南明政府，转移到巴东荆襄地区组成夔东十三家军，独立抗清。
走投无路的南明永历小朝廷接受张献忠部将孙可望、李定国联合抗清建议，在贵州安隆所投靠了农民军。这年，李定国发动反攻，率军8万东出广西，下桂林，又攻入湖南、广东，"两蹶名王，天下震动"。
同时，刘文秀亦出击四川，克复川南。东南沿海的张煌言等的抗清军队也发动攻势，并接受了永历封号。抗清斗争再次出现高潮。
不幸的是，这时孙可望同李定国之间矛盾爆发，破坏了大好形势。1656年李定国拥桂王至云南，次年又大败孙可望，可望势穷降清。孙可望降清后，云贵虚实尽为清军所知。
1658年，吴三桂率清军攻入云南。次年初，下昆明，桂王出逃缅甸。李定国率全军设伏于磨盘山，企图一举歼灭敌人追兵，结果因内奸泄密失败。
1661年，吴三桂率清军入缅，索求永历帝，十二月缅王将永历帝引渡清朝，次年四月永历帝朱由榔与其子朱慈煊在昆明被吴三桂所杀，明统始亡。此后明郑政权继续奉永历为正朔。7月，李定国在勐腊得知桂王死讯，亦忧愤而死。
这次斗争虽然失败了，但它的影响和意义是极其深远的。
它对于明代旧有的生产关系和封建秩序进行了种种冲击与破坏，为清朝前期社会经济的继续发展开辟了道路。
